東京医科大学?熊本大学の共同研究チーム「サイトカインストームを回避する新たなCAR-T細胞療法補助刺激受容体2B4を用いたCARの基盤研究」～新たな免疫チェックポイント療法やCAR-T細胞療法への応用に期待～
【ポイント】
- T細胞上の補助刺激受容体2B4は、リガンドであるCD48に結合した後に数十個が凝集し、シグナルユニット「2B4マイクロクラスター」を形成しました。
- 2B4は、アダプター分子SAPの量が少ないとT細胞のサイトカイン産生を抑制し、多いと亢進させる『スイッチ機構』を持っていることが、超解像イメージング解析によって明らかになりました。
- 2B4を入れてデザインしたCAR-T細胞が、低サイトカイン産生を維持しながら、他のCAR-T細胞と同等の抗腫瘍効果を示す結果が、担がんマウスモデルの実験から示されました。
【研究の概要】
東京医科大学（学長：宮澤啓介／東京都新宿区）免疫学分野 横須賀忠主任教授、熊本大学大学院医学教育部博士課程 松島遼平大学院生（当時）、熊本大学大学院生命科学研究部呼吸器外科?乳腺外科学 鈴木実教授を中心とする研究チームは、T細胞補助刺激受容体*1である2B4（CD244、SLAMF4）の超解像イメージングを通して、2B4シグナル伝達のスイッチング機構によるTリンパ球（T細胞）調節機構を明らかにし、その特徴を応用した炎症性サイトカインの産生を抑えたキメラ抗原受容体（CAR）の基盤モデルを確立しました。この研究は日本学術振興会科学研究費補助金等の支援の下で行われ、研究成果は米国Cell Press社の国際科学誌iScienceのオンライン版に2024年12月21日付けで掲載されました。この成果によって、2B4の機能を応用したCAR-T細胞療法や、新たな免疫チェックポイント阻害抗体の開発に期待が持たれます。
【今後の展開及び波及効果】
2B4は、がん免疫だけでなく自己免疫など幅広い場面において、T細胞の機能調節を担っており、それらの疾患との関連性が示唆されています。生理学的、総論的に2B4がT細胞においてどのような仕組みでどのような機能を果たしているのか、分子の特徴を知ることは、各疾患における病態の解明、さらに治療法の開発において非常に重要であると考えられます。さらに理解を深め、実臨床に直結させるために、今後はヒトの細胞を用いた研究に繋げていくことが必要とされます。また、今回研究した2B4. ζ-CARは、現在保険適応となっている4-1BB. ζ-CARやCD28.ζ-CARなどに加えた、新たなCARの候補になりうることが示唆されました。例えば、高齢患者や基礎疾患の多い患者など副作用が懸念されるケースに対するCAR-T療法の治療選択肢を広げることが期待されます。また、今後の研究展開として、2B4の二相性の特徴を利用し、2B4.ζ-CAR-T細胞にSAPを誘導的に発現させることで、抗腫瘍効果やサイトカイン産生をコントロールできるCARの創造も期待されます。
【論文情報】
タイトル：Imaging of biphasic signalosomes constructed by checkpoint receptor 2B4 in conventional and CAR-T cells
著 者：Ryohei Matsushima, Ei Wakamatsu, Hiroaki Machiyama, Wataru Nishi, Yosuke Yoshida, Tetsushi Nishikawa, Hiroko Toyota, Masae Furuhata, Hitoshi Nishijima, Arata Takeuchi, Makoto Suzuki, Tadashi Yokosuka*
（*責任著者）
掲載誌名：iScience
ＤＯＩ ：10.1016/j.isci.2024.111669
【用語解説】
＊1：T細胞補助刺激受容体
T細胞受容体(TCR)からのシグナルを強めたり弱めたりする補佐的な受容体。T細胞上には数多くの補助刺激受容体が存在する。例えば、その一つであるPD-1は、リガンドであるPD-L1/PD-L2と結合することで、TCRからの刺激を抑制し、T細胞の活性を抑える。近年、注目を浴び続けている免疫チェックポイント阻害療法は、この結合を阻害することで、疲弊状態に陥っていたT細胞のPD-1抑制シグナル（T細胞へのブレーキ）を解除し、抗腫瘍効果を復活させる治療である。
【詳細】 プレスリリース（PDF1,231KB）
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